El desarrollo del cáncer necesita de múltiples pasos que permitan la transformación maligna de células normales a través de la adquisición de rasgos mediante los cuales puedan continuar su desarrollo. A estas cualidades se les ha denominado “sellos del cáncer” e incluyen:1
- Señalización proliferativa sostenida
- Evasión de supresores del crecimiento
- Resistencia a la muerte celular
- Replicación inmortal
- Capaz de inducir angiogénesis
- Invasión activa y metástasis
- Reprogramación del metabolismo
- Evasión del sistema inmune.
Todas estas características, permiten a las células cancerígenas sobrevivir, proliferar y diseminarse, sin embargo, su adquisición es favorecida por dos rasgos principales: la inestabilidad genómica, que puede favorecer la presencia de estas características al existir mutaciones o re-arreglos cromosomales y, la evasión de la acción del sistema inmune, que puede servir como un promotor de la progresión del cáncer mediante diversos medios.1
Dentro de las características que adquiere el sistema inmunológico del microambiente tumoral se encuentran:2
- la creación de un ambiente inmunosupresor
- la inducción o disfunción en la señalización de células T
- sobre-regulación de puntos inhibitorios de control del sistema inmune.
En el caso del cáncer de pulmón a pesar de conocer de forma detallada las mutaciones presentes entre diversas variedades; las interacciones entre el microambiente inmunológico pulmonar de estas no han sido bien caracterizadas,3 prueba de ello es la presencia de tumores con respuestas duraderas a intervenciones inmunoterapéuticas en comparación con otros.2
Así, el mejor entendimiento de la frecuencia, fenotipo, función y distribución espacial de células del sistema inmune dentro de las lesiones cancerígenas permitirá predecir las respuestas terapéuticas.4
De forma natural el reconocimiento de células cancerigenos por parte del sistema inmune depende inicialmente de la interacción entre células presentadoras de antígeno (CPAs) y células T, secundaria a la captura y procesamiento de neoantígenos cancerígenos por las CPAs los cuales son presentados en complejos mayores de histocompatibilidad (CMH) I y II a células T, promoviendo su cebado y la activación de respuestas inmunes contra dichos antígenos, en este punto la respuesta hacia las células cancerígenas, dependerá de la relación entre entre células T efectoras y reguladoras.5
Posteriormente las células T activadas, viajan hacia el sitio tumoral, donde se infiltran y reconocen de forma específica los antígenos mediante la interacción del receptor de células T (RCT) y su antígeno cognado en el CMH I, eliminando las células cancerígenas, lo que reinicia el ciclo al liberar más antígenos al medio para la captura y procesamiento por las CPAs (Fig. 1.).5
Fig. 1. Ciclo inmune al cáncer. Se explica de forma gráfica las interacciones celulares que contribuyen a la eliminación de células cancerígenas durante periodos de homeostasis. Tomado y modificado de Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Sin embargo, este proceso no ocurre de forma adecuada en pacientes con cáncer, en donde el ciclo puede ser alterado mediante múltiples mecanismos favoreciendo . permitan el desarrollo de respuestas reguladoras (Treg) en vez de efectoras.5
Por ejemplo, la presencia de “antígenos asociados al tumor” - los cuáles son sobre-expresados tanto en células cancerígenas como normales - como CD19, PRAME, MAGE, ERBB2, p53, y L2A5 están relacionados con inducción de tolerancia inmune y poca respuesta a terapias con inhibidores de los puntos de control inmunológico.2
Otro tipo de antígenos que contribuyen a la evasión de la respuesta inmune, son los denominados propios de células tumorales, los cuáles suelen encontrarse poco expresados sobre las células tumorales, con la finalidad de permanecer “invisibles” al sistema inmune.2
El cáncer de pulmón representa un grupo heterogéneo de cánceres, de hecho, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cuenta con 7 subtipos delimitados por su expresión genética la cual puede estar relacionada con los contextos inmunes propios de cada variedad.4
De forma interesante, la presencia de mutaciones genéticas especificas en los tumores, son capaces de modular el perfil inmunológico de las lesiones, de acuerdo con resultados tanto en humanos como modelos animales.4
El paisaje inmunológico del cáncer de pulmón.
En comparación con el tejido pulmonar sano en el CPCNP, existe un alto infiltrado inmunitario(4), el cual suele ser distinto entre adenocarcinomas y tumores de células pequeñas, por ejemplo en estos últimos se ha encontrado el doble en la cantidad de células Treg lo que se asocia con disminución de células TH1 y TH17 y enriquecimiento de células CD8EMRA (CCR7- CD45RA+), y CD8+ PD-1+, con respecto a los adenocarcinomas.4
De acuerdo con un estudio realizado en tejido de 61 pacientes con CPCNP, se encontró mayor frecuencia de infiltrado de células T y B, acompañado de disminución en la cantidad de células NK, comparado con tejido de pulmón sano. De forma interesante estos tejidos de CPCNP mostraron enriquecimiento de células de memoria (CD45RO+), células T activadas (HLA-DR+) y células T con funciones inmunosupresoras.
Otro grupo de investigación encontró aumento en la frecuencia de células T CD8+ CD45ROP+ de memoria, así como células B CD19, Treg FOXP3+
y aumento en la presencia de receptores inhibitorios como PD-1, TIM-3, LAG-3 y CTLA-4.4
Con la finalidad de conocer de forma más detallada microambiente tumoral del CPCNP, estudios que han analizado el patrón de expresión génica los han dividido entre calientes y fríos, siendo calientes aquellos relacionados con la expresión génica de diversas células como:4
- Células T y Treg
- Alta presencia de receptores inhibitorios
- Presencia de moléculas inhibitorias
- Buena respuesta a la inmunoterapia por presencia de respuesta inmune activa.
Es de especial importancia mencionar que la presencia de receptores inhibitorios, se ha asociado con células T exhaustas, sin embargo, esto no es necesariamente cierto en todos los casos, ya que se ha demostrado la presencia de estos durante la fase de cebado de células T, lo que sugiere que su presencia puede indicar dos cosas:4
- Células T exhaustas
- Células T tumorales reactivas con competencia funcional.
Por otro lado, los tumores fríos se caracterizan por:4
- Ausencia de actividad anti-tumoral mediada por células T
- Activación defectuosa células dendríticas
- Presentación de antígeno deficiente
- mecanismos inmunosupresores fuertes.
Otro hallazgo interesante en las lesiones tumorales de pacientes con CPCNP es la presencia de estructuras linfoides terciarias en la vecindad del margen tumoral que parece representar sitios de generación de respuesta inmune adaptativa del tumor mediada por células T y contienen altas cantidades de células dendríticas maduras cercanas con la zona de células T situada cerca del folículo de células B, así como alta expresión de PD-1 y PD-L1.4
En conjunto estos hallazgos muestran:4
- La expresión genómica e inmunológica entre los distintos tumores pulmonares es distinta
- Los tumores calientes poseen una respuesta inmune elevada contra las lesiones neoplásicas.
Tal vez la asociación más significativa en el desarrollo de herramientas inmunoterapéuticas es la presentada por los fármacos dirigidos contra el eje PD-1/PD-L1 ha sido observada en:4
- Tumores con alta carga mutacional
- Tumores con bajo nivel de heterogeneidad por neoantígenos
- Tumores con bajas cantidades de aneuploidía
Por otra parte, la expresión de diversos sub-sets de células, especialmente, células T, se han relacionado con resultados positivos en pacientes. De forma interesante la presencia de PD-1, firmas genéticas de células CD8, CD4, activación de células T, células NK y de activación de interferón están asociadas con enfermedad no progresiva tras terapia con anti-PD1.4
De hecho, parece que la respuesta a la inmunoterapia parece ser dependiente de la re-activación de células T CD8+, en un análisis de pacientes con CPCNP, el 80 % que respondió a inmunoterapia con PD-1 poseía incremento en la cantidad de células CD8+ que expresaban Ki-67, CD38 y HLA-DR, cambio no detectado en el 70 % de pacientes no respondedores.4
Es importante aclarar, que estas no son las únicas células con potenciales terapéuticos y que pueden influir en el desarrollo tumoral, otras células incluyen los macrófagos asociados al sitio tumoral quienes suelen tener actividad inmunosupresora en el tumor.6
Otra forma de emplear la gran diversidad inmunológica tumoral es mediante restaurar la actividad de CPAs, mismas que suelen encontrase inhibidas a través de la expresión de moléculas como CCL4, IL-10, TGF-b, IL-6 o VEGF. Esta modalidad terapéutica se basa en el empleo de vacunas contra el cáncer a través de la administración de epítopos derivados del cáncer. Actualmente su funcionalidad se encuentra en estudio.6
Referencias:
- Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell [Internet]. 2011;144(5):646–74. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
- Saab S, Zalzale H, Rahal Z, Khalifeh Y, Sinjab A, Kadara H. Insights Into Lung Cancer Immune-Based Biology, Prevention, and Treatment. Front Immunol. 2020;11(February).
- Seo JS, Kim A, Shin JY, Kim YT. Comprehensive analysis of the tumor immune micro-environment in non-small cell lung cancer for efficacy of checkpoint inhibitor. Sci Rep. 2018;8(1):1–14.
- Anichini A, Tassi E, Grazia G, Mortarini R. The non-small cell lung cancer immune landscape: emerging complexity, prognostic relevance and prospective significance in the context of immunotherapy. Cancer Immunol Immunother [Internet]. 2018;67(6):1011–22. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s00262-018-2147-7
- Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1–10.
- Kunimasa K, Goto T. Immunosurveillance and immunoediting of lung cancer: Current perspectives and challenges. Int J Mol Sci. 2020;21(2).
M-MX-00002971
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