Roche investiga tratamientos innovadores para la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad genética que causa debilidad muscular progresiva, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes.
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En la AME:
- La alteración del gen SMN1 da como resultado niveles insuficientes de la proteína SMN.
- El gen SMN2 produce una cantidad limitada de proteína funcional por lo que no puede compensar completamente la pérdida de la proteína producida por SMN1.
- SMN1 y SMN2 son dos genes casi idénticos ubicados en el cromosoma 5q131,2
- La secuencia codificante de SMN2 difiere de la de SMN1 en un solo nucleótido (840C> T)2
- El gen SMN2 solo genera cerca de un 10% de proteína SMN funcional, lo cual no es suficiente para compensar la pérdida de la proteína producida por SMN1.
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Existen algunos mecanismos que podrían explicar porque los niveles bajos de proteína SMN dan como resultado una degeneración preferencial de las neuronas motoras inferiores:
- El empalme de pre-ARNm y el trasnporte axonal de ARNm se ven afectados, contribuyendo a la disfunción neuronal 4,5.
- Las neuronas motoras presentan una vulnerabilidad aumentada al empalme anormal, probablemente por sus altos requerimientos energéticos y metabólicos 4.
- La disfunción mitocondrial, con disminución de la producción de ATP y aumento del estrés oxidativo, ocurre en etapas presintomáticas y pued contribuir al saño de las neuronas motoras 6, 7, 8.
- La activación autónoma de p53 se ha vinculado causalmente con la muerte neuronal en modelos de AME 9.
Imagen 2. Para más información, consultar referencias de patogénesis.
Imagen 3. Para más información, consultar referencias de patogénesis.
- Prueba de deleción homocigótica SMN1 mediante PCR en tiempo real o MLPA.
- ¿Se han eliminado ambas copias del gen SMN1?
- Si la prueba del gen SMN1 es negativa para la deleción, se realizan más exámenes de laboratorio y pruebas electrofisiológicas.
- Si estas pruebas sugieren una patología de la neurona motora, se realizarán más pruebas para las mutaciones SMN1.
Imagen 4. Para más información, consultar referencias de patogénesis.
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La deleción de ambas copias del gen SMN1 es un indicador confiable para el diagnóstico molecular de AME.1,2
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Si un individuo con AME posee solo una copia de SMN1, es probable que la copia restante contenga una mutación más sutil.1
- Aproximadamente el 3% de las personas con AME presentan deleción de un alelo SMN1 y mutaciones intragénicas sutiles del otro, llamadas heterocigotos compuestos.2
En individuos afectados con un cuadro clínico típico y una única copia de SMN1, la manifestación de la enfermedad de la AME puede deberse a la presencia de mutaciones intrónicas profundas, no identificadas hasta ahora.2
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La detección de dos copias funcionales de SMN1 prácticamente excluye AME, salvo casos excepcionales de mutaciones puntuales homocigotas o variantes intrónicas profundas, que son extremadamente raros y requieren secuenciación completa del gen si la sospecha clínica es muy fuerte 3,4
- Los genes SMN1 y SMN2 son casi idénticos, excepto por una sustitución de un solo par de bases en el exón 7 (840C> T).1
- Como el SMN2 no se ve afectado en la AME, es crucial distinguir entre los dos genes en las pruebas de diagnóstico.1,2
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- PCR-RFLP
- La PCR-RFLP se puede utilizar para identificar la deleción homocigótica de SMN1 y diagnosticar la AME.1
- Utiliza enzimas de restricción DraI y DdeI para separar el SMN1 en la región del exón 7 y SMN2 en la región del exón8.1
- MLPA
- El portador SALSA® MLPA probemix P060 SMA es un ensayo para el diagnóstico in vitro de AME.2
- Considerado gold standard, el MLPA puede detectar cambios en el número de copias en los exones 7 y 8 de los genes SMN1 y SMN2.2,3
- qPCR
- La PCR en tiempo real puede detectar mutaciones o deleciones en el gen SMN1 con una precisión de al menos el 98,8%.3
Imagen 7. Para más información, consultar referencias de patogénesis.
Los resultados de PCR-RFLP muestran la deleción homocigótica del SMN1 en el exon 7.1
Imagen 7. Para más información, consultar referencias de patogénesis.
Amplification curve of PCR with homozygous mutation of SMN1.3
Acrónimos
ATP, adenosine triphosphate; bp, base pair; C, cytosine; CK, creatine kinase; ΔEx7, exclusion of exon 7; EMG, electromyography; MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification; mRNA, messenger ribonucleic acid; P, phosphorylation; p53, tumour protein 53; PCR, polymerase chain reaction; PCR-RFLP, polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism; RFU, relative fluorescent units; SMA, spinal muscular atrophy; SMN, survival of motor neuron; SMNΔ7, non-functional version of the SMN protein; T, thymine.
Referencias
Fisiopatología
Imagen 1.
1. D'Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71; 2. Prior TW. Genet Med 2010;12:145–152; 3. Farrar MA et al. Ann Neurol 2017;81(3):355–368.
Etiopatogenia
Imagen 1.
1. Kolb SJ & Kissel JT. Neurol Clin 2015;33(4):831–846; 2. Mercuri E et al. Neuromuscul Disord 2018;28:103–115; 3. Mendell JR et al. JAMA Neurol 2021;78:834–841; 4. Messina S. J Clin Med 2018;7(9):251.
Imagen 2.
1. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy (Accessed December 2017); 2. Lorson CL, et al. PNAS. 1999; 96:6307–6311; 3. Prior TW. Genet Med. 2010; 12: 145–152; 4. Adapted from Swoboda K, et al. J Clin Invest. 2011; 121:2978–2981.
Imagen 3.
1. Butchbach MER. Front Mol Biosci 2016;3:7; 2. D'Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71.
Imagen 4.
1. Mercuri E et al. Neuromuscul Disord 2018;28:103–115; 2. Butchbach MER. Front Mol Biosci 2016;3:7; 3. D'Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71.
Patogénesis
Imagen 1.
1. Prior TW. Genet Med 2010;12:145–152; 2. D'Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71; 3. Farrar MA et al. Ann Neurol 2017;81(3):355–368.
Mecanismos
4. Farrar MA y Kiernan MC. Neurotherapeutics 2015;12:290-302; 5. Fallini C et al. J Neurosci 2016;36:3811-20; 6. Miller N et al. Hum Mol Genet 2016;25:3395-3406; 7. James R et al. Cell Mol Life Sci 2021;78:4785-4804; 8. Zilio E et al. Int J Mol Sci 2022;23:10878; 9. Van Alstyne M et al. Genes Dev 2018;32:1045-1059.
Imagen 2.
1. Simic G. Acta Neuropathol 2008;116:223–234; 2. Gabanella F et al. PLoS One 2007;2:e921; 3. Singh RN et al. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017;1860:299–315; 4. Miller N et al. Hum Mol Genet 2016;25:3395–3406; 5. Simon CM et al. Cell Rep 2017;21:3767–3780.
Imagen 3.
Adapted from D’Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71.
Imagen 4.
Adapted from D’Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71.
*Aproximadamente el 5% de las personas afectadas tienen otros tipos de mutaciones en el gen SMN1 que no se detectarán mediante pruebas de deleción homocigótica.
Imagen 5
1. Prior TW. Genet Med 2010;12:145–152; 2. D'Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71; 3. Kato T et al. Orpha J Rare Dis 2025;20:55; 4. Prior TW. J Child Neurol 2007;22:952-956.
Imagen 6
1. Prior TW. Genet Med 2010;12:145–152; 2. D’Amico A et al. Orphanet J Rare Dis 2011;6:71; 3. Bowerman M et al. Dis Model Mech 2017;10(8):943–954.
Imagen 7
1. Kang SH et al. Genet Test Mol Biomarkers 2009;13(4):511–513; 2. MLPA Product Description. April, 2019. Available at: https://www.mlpa.com/WebForms/WebFormDBData.aspx?FileOID=_TKmOq3QkjYU, accessed April 2020; 3. Liu Z et al. BMC Neurol 2016;16:141.
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