Enfermedades caracterizadas por una proliferación anormal y exagerada de células linfoides.
Una de las áreas de investigación de estos anticuerpos biespecíficos se sitúa en el tratamiento de pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) o linfoma folicular (LF), en pacientes muy pretratados.
En los pacientes que han recibido varias líneas de tratamiento con LBDCG existe una necesidad médica, debido a que:
En cuanto al linfoma folicular en 3L, se identifica una evidente necesidad médica no cubierta en pacientes en recaídas y refractarios, debido a:
Acrónimos
2ªL: segunda línea; mSG: mediana de Supervivencia Global; IC: intervalo de confianza; SG: Supervivencia Global; TAPH: trasplante Autólogo de progenitores hematopoyéticos; LBDCG: linfoma B difuso de células grandes.
Referencias
1. Salvaris R, et al. Bispecific Antibodies: A Review of Development, Clinical Efficacy and Toxicity in B-Cell Lymphomas. J Pers Med. 2021;11(5):355.
2. González-Barca E et al. Guía de GELTAMO LBDCG 2022. Disponible en: https://www.geltamo.com/actividades-cientificas/guias-terapéuticas/153-nueva-guia-LBDCG-2022. Con acceso:20 julio 2023.
3. Crump M et al. Blood 2017;130(16):1800-1808. DOI10.1182/blood-2017-03-769620
4. Dreyling M, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):298-308.
5. Nastoupil LJ, et al. Sequencing of therapies in relapsed follicular lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):189-193
6. Kanters S, et al. Clinical outcomes in patients relapsed/refractory after ≥2 prior lines of therapy for follicular lymphoma: a systematic literature review and meta-analysis. BMC Cancer. 2023;23(1):74.
Los anticuerpos monoclonales son un pilar terapeútico para pacientes con tumores, enfermedades autoinmunes, inflamatorias y otras diversas. Son fármacos que se han usado por más de 20 años en las primeras líneas de tratamiento y actualmente nos encontramos con pacientes refractarios, lo que conlleva a la necesidad de búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas.1
En el tratamiento hemato-oncológico, los anticuerpos biespecíficos aparecen como una clase terapéutica alternativa, y estas son sus características:2
A nivel general, existen tres clases de anticuerpos biespecíficos:2
- Redirectores de células efectoras citotóxicas
- Inmunomoduladores dirigidos al tumor
- Inmunomoduladores duales
Actualmente, el foco se ha puesto en aquellos que se dirigen a dos antígenos de diferentes células.3
- Mediante técnicas de ingeniería de proteínas, se han desarrollando anticuerpos biespecíficos que pueden redirigen las células T no específicas endógenas para que se unan y eliminen las céulas B malignas.1
- Así, pueden actuar como puente para acercar las células efectoras inmunitarias a las células malignas, lo que provoca una citotoxicidad celular.3
References
1. Fan G, et al. Bispecific antibodies and their applications. J Hematol Oncol. 2015;8:130.
2. Dahlén E, et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. 2018;6(1):3-17.
3. Abramson JS, et al. ADCs, BiTEs, CARs, and Small Molecules: A New Era of Targeted Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:302-13.
Existe una amplia variedad de moléculas en desarrollo clínico, muchas dirigidas a los mismos antígenos/receptores, aunque con diferencias tanto en su fabricación como en su estructura.1
La mayoría de los anticuerpos biespecíficos que se encuentran en fases avanzadas de su desarrollo clínico como tratamientos de síndromes linfoproliferativos cuentan con varios fragmentos variables de cadena única conectados mediante pequeños péptidos enlazadores; con un fragmento diseñado para unirse al antígeno CD3 de los linfocitos T y a un antígeno asociado a la célula tumoral.2
Tras la unión del biespecífico, a través de eventos de señalización desencadenados por la unión al TCR, tiene lugar la activación de los linfocitos T, lo cual desencadena un proceso de liberación de moléculas citotóxicas y a la subsiguiente muerte de la célula diana dependiente de los linfocitos T.3
Esta activación se asocia, a su vez, a un incremento de marcadores de la proliferación de linfocitos T, como CD25 y CD69, y a la liberación de citoquinas (IFN-ү, TNF-α, IL-2, -6 y -10).4
References
1. Salvaris R, et al. Bispecific Antibodies: A Review of Development, Clinical Efficacy and Toxicity in B-Cell Lymphomas. J Pers Med. 2021;11(5):355.
2. Sawalha Y. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Look at the Approved and Emerging Therapies. J Pers Med. 2021;11(12):1345.
3. Sun LL, et al. Anti-CD20/CD3 T cell-dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies. Sci Transl Med 2015;7:287ra70
4. Abramson JS, et al. ADCs, BiTEs, CARs, and Small Molecules: A New Era of Targeted Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:302-13.
Descritos clásicamente como moléculas en forma de Y, los anticuerpos contienen dos brazos idénticos de unión a antígenos (regiones Fab) acoplados a un dominio Fc.1
- Las regiones Fab, que contienen varios fragmentos de cadena pesada y cadena ligera, proporcionan especificidad y median la unión a los antígenos diana.1,2
- La región Fc facilita la participación en funciones inmunitarias efectoras(es decir, inmunidad celular mediante la interacción con receptores celulares Fc y el sistema del complemento mediante la unión a C1q) y prolonga la semivida del anticuerpo (mediante la interacción con el receptor FcRn).1
Así, uno de los aspectos que condiciona la actividad funcional y el mecanismo de acción del anticuerpo biespecífico, es la presencia o ausencia del dominio Fc.3
Actualmente, entre los biespecíficos que se han desarrollado mediante ingeniería genética, existen:
- Biespecíficos donde los fragmentos de unión al antígeno pueden combinarse en ausencia del dominio Fc.2
- Biespecíficos semejantes a los anticuerpos IgG endógenos, con la inclusión y modificación del dominio Fc.1,2
En el caso de los linfomas no Hodking (LNH), los anticuerpos biespecíficos cuya investigación está más avanzada constan de un fragmento diseñado para unirse al CD3 de los linfocitos T y otro/s fragmentos de unión a un antígeno asociado al tumor (CD20).4
Además, estos anticuerpos cuentan con una característica diferencial, que es una región Fc modificada por ingeniería.1,2,5
La región del anticuerpo, como se ha mencionado, regula su actividad citotóxica y su semivida plasmática. Sin embargo, en un contexto terapéutico, la función citotóxica efectora puede crear problemas de seguridad al activar las defensas inmunitarias nativas del huésped contra las células que expresan los antígenos receptores.5
La sustitución de un aminoácido (N297) en la región Fc permite:
- Reducir la unión a los receptores Fc-y y C1q, que permite evitar una liberción excesiva de citoquinas por parte de los linfocitos T reclutadas y minimizar la toxicidad fuera de las células diana.2,6
- Preservar la unión al receptor FcRn, prolongadando la semivida plasmática.2,6
Acrónimos
Fab: fragmento de unión a antígeno; Fc: fragmento cristalizable; FcRn: receptor neonatal de Fc; IgG: inmunoglobulinas G.
References
1. Liu R, et al. Fc-Engineering for Modulated Effector Functions—Improving Antibodies for Cancer Treatment. Antibodies (Basel). 2020;9(4):64.
2. Salvaris R, et al. Bispecific Antibodies: A Review of Development, Clinical Efficacy and Toxicity in B-Cell Lymphomas. J Pers Med. 2021;11(5):355.
3. Dahlén E, et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. 2018;6(1):3-17.
4. Abramson JS, et al. ADCs, BiTEs, CARs, and Small Molecules: A New Era of Targeted Therapy in Non-Hodgkin Lymphoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:302-13.
5. Lo M, et al. Effector-attenuating Substitutions That Maintain Antibody Stability and Reduce Toxicity in Mice. J Biol Chem. 2017;292(9):3900-3908.
6. Tavarozzi R, Manzato E. The Role of Bispecific Antibodies in Non-Hodgkin’s Lymphoma: From Structure to Prospective Clinical Use. Antibodies (Basel). 2022;11(1):16.
Obtenga información detallada acerca de enfermedades y métodos de tratamiento en Hematología
¿Quieres estar al día de las últimas noticias en innovación médica? Recibe en tu email todo sobre las últimas investigaciones científicas y tecnologías que están revolucionando el sector salud.
Regístrate y selecciona tus áreas de interés. ¡Mantente actualizado!